iPon Cikkek

Krétakori enzimmel a köszvény ellen

Dátum | 2014. 02. 20.
Szerző | Jools
Csoport | EGYÉB

A duzzadt, fájdalmas ízületekkel járó köszvényt évszázadokig kifejezetten úri nyavalyának tartották, mivel a középkorban és a kora újkorban a legtöbb diagnosztizált beteg a sok húst evő, sok bort ivó, keveset mozgó elit tagjai közül került ki. A valóságban azonban a mára magát népbetegséggé kinövő kór gyökerei jóval korábbra nyúlnak vissza: a köszvény egy 20 millió éve befejeződött és jóval korábban kezdődő evolúciós változás következménye, amelynek a mai napig isszuk a levét, és a nemhogy nem csak a tehetőseket érinti, de nem is csak az emberi fajt. A tüneteket a húgysav felhalmozódása váltja ki, amelyet normális esetben a vesék kiszűrnek, és a vizelettel távozik. Ha azonban ez nem történik meg, és túl sok húgysav halmozódik fel a vérben, idővel nem lesz képes megfelelően oldódni abban, és nagyméretű kristályok formájában lerakódik az ízültekben. A húgysav vérbeli magas szintjét a köszvényen kívül több más betegséggel is kapcsolatba hozták, így például a cukorbetegség bizonyos formáival, a szív, a máj és a vese egyes megbetegedéseivel, illetve az elhízással is. Az emlősök többségének nincsenek ilyen problémái, mivel szervezetükben az urát-oxidáz, röviden urikáz nevű enzim könnyebben kezelhető végtermékekre bontja a húgysavat. Az enzim megjelenése nagyon ősi fejlemény, a baktériumokban és az állatvilág nagy részének tagjaiban is megtalálható, az emberszabásúak azonban az evolúció egy pontján valamilyen okból felhagytak a termelésével. A gibbonfélék és az emberfélék (orangután, gorilla, csimpánz, ember) genetikai állományában az urikáz génje erősen mutálódott formában szerepel, úgynevezett pszeudogén, amely fehérjekódoló génnek tűnik ugyan, de nem képes az enzimet létrehozni. Ennek eredményeként vérünk 3−10-szer annyi húgysavat tartalmaz, mint a többi emlős esetében jellemző, így kiemelten hajlamosak vagyunk a köszvényre, és a húgysav felhalmozódásának egyéb káros következményeire.
Felmerülhet a kérdés, hogy miért, mikor és hogyan szabadultunk meg ettől a láthatóan fontos enzimtől? A megoldás nyomai után kutatva a Georgiai Műszaki Egyetem kutatói úgy döntöttek, hogy megvizsgálják az urikáz enzimet kódoló gén néhány, a természetben évmilliók óta nem létező változatát, és összevetik ezeket a ma is aktív DNS-szakaszokkal. „Úgy tettünk, mint a történeti nyelvész, aki a modern nyelveket tanulmányozva igyekszik kitalálni, hogyan ejthették ki a különböző korok egyes szavait” – magyarázza Eric Gaucher, a kutatás vezetője. A szakértők laborkörülmények közt létre is hozták a különféle génvariánsok által kódolt enzimeket, majd összehasonlították, melyik változat mire képes. A legaktívabbnak a legősibb verzió mutatkozott, amelyet az emlősök 90 millió éve élt utolsó közös ősének génállománya alapján hoztak létre. Ez az enzimváltozat minden ma élő állat urikáz enzimét felülmúlta hatékonyságban, vagyis minden jel arra mutat, hogy az urikáz jelentős teljesítményromláson esett át az eltelt évmilliók alatt. Az emlős evolúció folyamán, különös tekintettel a főemlősök fejlődésére, az urikáz génje számos olyan mutáción esett át, amelyek rontották a termelődő enzim működését. Az emberszabásúak közös ősében odáig fajult a dolog, hogy a gén alapján létrehozott enzim képtelen volt ellátni feladatát, vagyis lebontani a húgysavat. Ezt követően néhány főemlősökre specifikus mutáció véglegesen „leszerelte” a hibás DNS-szakaszt, töredékes pszeudogénné változtatva azt, megszűntetve ezzel a működésképtelen enzim termelődését. De mi okozhatta az urikáz lassú hanyatlását? Gaucher szerint a válasz, legalábbis ami a főemlősöket illeti, a gyümölcsfogyasztási szokások megváltozásában rejlik. Az enzim működőképességének gyors visszaszorulása egybeesik azzal az időszakkal, amikor a földi klíma hűlni kezdett. Eurázsia gyümölcsevő főemlősei egyre hosszabb teleket voltak kénytelenek kihúzni fő táplálékforrásuk nélkül: nyáron annyit ehettek, amennyit akartak, a téli időszakban azonban éheztek.
Húgysav akkor keletkezik a szervezetben, amikor a sejtek a fruktózt, a gyümölcsökben legnagyobb mennyiségben megtalálható cukrot bontják. A termelődő húgysav elősegíti a zsír felhalmozódását, amit az ezt lebontó urikáz tehát gátol. Amikor Gaucher kutatócsoportja az urikáz ősi változatával látott el emberi sejteket, azok fruktózhoz jutva sokkal kevésbé voltak képesek az energiaraktározásban létfontosságú zsír előállítására, mint kezeletlen társaik. Az urikáz hiánya tehát két fontos következménnyel jár: egyrészt felhalmozódik a szervezetben a húgysav, másrészt ennek hatására a sejtek sokkal hatékonyabban állítanak elő a fruktózból zsírt. A jégkorszakot túlélni próbáló ősi főemlősök számára tehát az enzim fokozatos leépítése jó stratégiának tűnt, hiszen lehetővé tette, hogy nyaranta annyi zsírszövetet halmozzanak fel, amellyel később átvészelhették a telet. A történet persze csak az urikáz hanyatlásának végső fejezetére nyújt magyarázatot. Majdnem bizonyosnak tekinthető ugyanakkor, hogy más faktorok is szerepet játszottak az enzim leépülésében. Michael Hershfield, a Duke Egyetem szakértője szerint például az sem mellékes, hogy a korai főemlősök esőerdőkben éltek, vagyis korlátlan hozzáférésük volt az édesvízhez, így jelentős vizeletürítéssel sem kockáztatták a kiszáradást. Elképzelhető tehát, hogy az adott körülmények közt előnyösebbnek bizonyult a húgysav vizelettel való kiürítése ahelyett, hogy annak szervezeten belüli lebontásával bajlódtak volna. Ez persze továbbra sem magyarázza, hogy az állatvilág többi részén miért vált egyre hatástalanabbá az enzim. Gaucher eredményei alátámasztanak egy fél évszázada született, sokat vitatott elméletet, az úgynevezett takarékos gén hipotézist. Az 1962-ben James Neel által megfogalmazott teória lényege, hogy azok a gének, amelyek őseinknek segítettek átvészelni az ínséges időszakokat, visszaütnek a jelenlegi, kalóriában gazdag korszakban, diabéteszt, elhízást és számtalan egyéb problémát okozva. Az urikáz jó példa lehet erre. Az enzim génjének működésképtelenné válása révén elődeink túlélték a jégkorszakot, jelenleg viszont az enzim hiánya köszvényhez és más betegségek kialakulásához vezet.
A kutatócsoport által feltámasztott enzimváltozatok azonban talán megoldást jelenthetnek a problémára. A gyógyszergyártók évtizedek óta próbálnak kitalálni valamit a köszvény gyógyítására, és többek közt más emlősök urikáz enzimének használatával is kísérleteztek. A sertésből kinyert enzimet azonban nem lehet egyszerűen beadni az emberi betegeknek, mivel az idegen fehérje katasztrofális mértékű immunválaszt váltana ki a szervezetből. Hershfield és kollégái úgy próbáltak felülemelkedni a problémán, hogy a sertés enzimjéből, illetve páviánok urikázából egy vegyes változatot hoztak létre. A sertés részek elvégzik a munka javát, a páviánból származók pedig segítenek elfedni az előbbiek jelenlétét az immunrendszer elől. 2010-ben az amerikai FDA engedélyezte a Krystexxa nevű kiméra enzim használatát a súlyos, krónikus köszvényben szenvedők kezelése során. Gaucher és kollégái szerint a múltban vizsgálódva jobb megoldásokat találhatunk. Az általuk fellelt és előállított legősibb urikáz egyrészt hatékonyabban bontja a húgysavat, mint a Krystexxa, másrészt felépítésében jóval közelebb áll ahhoz a fehérjéhez, amilyen az emberi urikáz lenne, mint a pávián enzimje. A kutatók így minden eszközzel azon vannak, hogy a régi-új enzimet használható gyógyszerré alakítsák. Hershfield szerint az eredmények valóban biztatóak, az új kezelésre azonban egy darabig még biztosan várni kell. Saját kutatása során 17 év telt el a kiméra enzim megalkotása, és az anyag gyógyászatban való engedélyezése közt. Gaucher reméli, hogy ennél azért gyorsabb lesz a folyamat, ha másért nem is, legalább azért, mert Hershfield már kitaposta előttük az utat. Illúziói persze nincsenek, ugyanakkor határtalan energiával tölti el az a tény, hogy ha sikerrel járnak, egy olyan enzimváltozat révén segíthetnek a szenvedőkön, amely a dinoszauruszok idejében létezett utoljára a természetben.
Új hozzászólás írásához előbb jelentkezz be!

Eddigi hozzászólások

1. Pingvin78
2014.02.26. 08:58
Ez mekkora durva, a most szinte "fő ellenség" (a világ kisebbik, jóléti részén), a hízásra, túlsúlyra való hajlam egykoron elősegíthette a fajunk túlélését...
 
Válasz írásához előbb jelentkezz be!