iPon Cikkek

Sikeresen kikapcsolták a Down-kórt okozó kromoszómát

Dátum | 2013. 07. 21.
Szerző | Jools
Csoport | EGYÉB

Számos olyan genetikai rendellenesség létezik, amely egyetlen gén hibájából ered. Az elmúlt évtized során jelentős előrelépések történtek az ezekre való gyógymódok kidolgozásában, hiszen az ilyen esetekben gyakran működőképes megoldást jelent, ha egy vírus segítségével bejuttatják a kérdéses génszakasz kijavított verzióját a sejtbe. Más kórképeknél azonban ennél bonyolultabb a helyzet. A Down-szindróma esetében például a 21. kromoszómából hibás osztódásból adódóan nem két, hanem három példány van jelen a sejtekben. A triszómia következtében több száz gén kezd abnormálisan működni, ami értelmi fogyatékosságban és különféle testi rendellenességek kialakulásában nyilvánul meg. Ez esetben egyetlen gén „kijavítása” nem jelent megoldást, hiszen egy egész kromoszómát kellene elcsendesíteni. De hogyan? Ahogy általában, ebben az esetben is érdemes körülnézni a természetben már működő folyamatok közt, hiszen az állatvilág és az emberiség egy jelentős hányada az ősidők óta hathatósan iktatja ki egyik kromoszómája működését. A nők (illetve a nőstény emlősök, és még néhány faj nőnemű tagjai) két példánnyal rendelkeznek az X kromoszómából, ami szintén problémákhoz vezethetne az ezen található gének működésében, ezért az egyik X-kromoszóma a fejlődés korai szakaszában minden egyes sejtben véletlenszerűen inaktiválódik. Az inaktiváció aztán továbböröklődik az ezt követő mitózisok során, így a nők teste mozaikos felépítésű, vagyis olyan sejtek klónjainak a keveréke, amelyekben hol az egyik, hol a másik X inaktív. Az inaktiválást egy XIST nevű gén vezérli: ez egy hosszú, nem kódoló RNS-szálat hoz létre, és ebbe „csomagolja be” a feleslegesnek ítélt kromoszómát, amely végül egy kicsi kromatinszemcsévé tömörítődik össze, és kitapad a sejtmag hártyájához. A Barr-testnek nevezett képződmény optikai mikroszkóppal könnyen azonosítható. A kromatinröggé formált kromoszóma nem olvasható, génjei nem aktívak, így nem zavarhatják meg az aktív pár génjeinek működését.

Az XIST az X kromoszómán található, és képes saját felségterületét inaktiválni. Felmerülhet tehát a kérdés, hogy amennyiben egy másik kromoszómára is át lehetne ültetni a gént, képes lenne-e azt is elcsendesíteni, megoldást kínálva ezzel a Down-szindróma kezelésére. A Massachusettsi Orvostudományi Egyetem kutatócsoportjának tagjai pontosan ezt próbálták meg: génterápia, tehát egyetlen gén kijavítása helyett, kromoszómaterápiát kíséreltek meg, vagyis egy gén manipulációja révén több száz másik működését igyekeztek befolyásolni. A metódust egyelőre még csak laboratóriumban növesztett triszómiás sejteken próbálták ki, így a klinikai alkalmazás még nagyon távol van, de a módszer kétségkívül nagyon ígéretesnek tűnik. „Elképesztő eredményről van szó” – mondja Elizabeth Fisher, a University College London Down-szakértője. „Az a tény, hogy sikerült inaktívvá tenniük egy egész kromoszómát, rendkívül sokat segíthet a Down-szindróma pontos következményeinek felderítésében.” A kutatás vezetője, Jeanne Lawrence évek óta tanulmányozza az XIST-gén működését, és már korábban is úgy gondolta, hogy talán használni lehetne a Down-kór gyógyításában. Ugyanakkor bármennyire is jó ötletnek tűnt az XIST révén inaktiválni egy másik kromoszómát, a kezdetektől sejthető volt, hogy egy ilyen beavatkozás megkísérlése nagy kockázatokkal és komoly nehézségekkel járhat. Az XIST először is hatalmas, az emberben több nagyjából 17 ezer bázispárból áll, tehát sokkal nagyobb bármelyik eddig mesterségesen beültetett génnél. Senki sem tudta továbbá, hogy amennyiben sikerül az optimális helyre bejuttatni a gént, az mit fog tenni: valóban elcsendesíti a kromoszómát vagy netán megöli a sejtet? Hogyan lehet azt biztosítani, hogy a három másolat közül csak az egyik kromoszómát inaktiválja? Külön-külön egyik felmerülő kérdés megoldása sem tűnt lehetetlen feladatnak, de együttesen meglehetősen valószínűtlenné tették a projekt sikerét, mondja Lawrence. „Fogalmunk sem volt, hogy hány évig kell próbálkoznunk, mire bármilyen eredményt kapunk.”
Végül hat évig tartott a munka, legalábbis ennyi időnek kellett eltelnie az első sikerekig. Csün Csiang, a kutatócsoport egyik tagja cink-ujj nukleázoknak nevezett enzimeket használt az XIST-gén meghatározott helyre való beültetésére a 21. kromoszómán. A kísérlet során egy Down-kóros beteg pluripontens őssejtekké visszaprogramozott testi sejtjeit használták. Az XIST végül meg is tette, amit vártak tőle: inaktiválta és kromatinröggé kondenzálta az három példányban szereplő kromoszóma egyikét. Az ezen található gének csaknem tökéletesen lekapcsolódtak. A következő kérdés, hogy van-e valami haszna a kromoszóma inaktivációjának. Csiang számos olyan jelet látott kísérletei során, amelyek bizakodásra adnak okot. A XIST beültetése után a Down-os sejtek sokkal gyorsabban nőttek, nagyobb kolóniákat hoztak létre, és jóval problémamentesebben osztódtak, mint kezeletlen társaik. A Down-kórral kapcsolatos elméletek egyike szerint a problémák gyökere − részben legalábbis − az, hogy a betegek nem képesek elég sejtet létrehozni fejlődésük során, különösen nehezen megy esetükben az új neuronok gyártása, ami megmagyarázhatja szellemi visszamaradottságukat. „Rendkívül jelentős lépésről van szó, és némiképp meglepő, hogy mindeddig senki sem próbálkozott hasonlóval. A kutatócsoport munkája során megoldást talált néhány nagyon fontos technikai kihívásra. A következő lépésben túl kellene lépni a különálló sejteken való kísérletezésen, és állatokban kellene megpróbálni egy kromoszóma inaktiválását” – mondja Roger Reeves, a Johns Hopkins Egyetem kutatója. Az első állatkísérletekre kiváló jelöltek lennének például olyan egerek, amelyeket génmérnöki úton a 21. kromoszóma extra másolatával láttak el. Azonban ha állatokon működne is a kromoszómaterápia, az emberi alkalmazással továbbra is rengeteg probléma van. Ahhoz hogy a metódussal „megmenthető” legyen egy Down-szindrómás magzat, a mainál jóval korábban kellene észlelni a rendellenességet, majd a megfelelő időpontban, a megfelelő sejtekbe bejuttatni a gigantikus gént. Többen úgy vélik, hogy a metódus jelen formájában biztosan nem lesz alkalmas a terápiás használatra.

Lawrence részben egyetért ugyan, de szerinte azért akadhatnak kivételek. Számos Down-kóros gyermeknél alakulnak ki myeloproliferatív zavarok, amelyek során a csontvelő túlműködése miatt egyes vérsejtekből túl sok termelődik (ilyen betegség például a krónikus myeloid leukémia). Ezekben az esetekben valószínűleg megoldást jelentene a vérképző őssejtek XIST-tel való kezelése, így megelőzhetők lennének a zavar hosszú távú következményei. Ez persze csak egy példa a sok közül, de Lawrence szerint a metódus révén rengeteg ponton lehetne javítani a Down-szindrómában szenvedők helyzetén. A kutatásnak ugyanakkor azonnali pozitív hatásai is akadnak, hiszen minden korábbinál alaposabb betekintést enged egy rendkívül összetett kórkép hátterében zajló folyamatokba. A Down-kór tucatnyi különböző tünetként realizálódhat a szervezet szinte minden pontján. Szellemi visszamaradottságot, szívproblémákat, leukémiát és korai Alzheimert okozhat. Rendkívül nehéz felderíteni, hogy a 21. kromoszóma több száz génjéből pontosan melyek túlműködése áll az egyes problémák hátterében. Az XIST használata révén viszont talán könnyebbé válhat ez a feladat is. A kutatók egy-egy sejttípusban lekapcsolhatják a harmadik kromoszómapéldányt, és megvizsgálhatják, hogy mi történik. Felderíthetik, hogyan változtatja meg a neuronok, szívizomsejtek és egyéb szövetek működését a triszómia, és elkezdhetnek gyógyszeres megoldásokat keresni az egyes tünetek kezelésére. A módszer persze nem kizárólag a Down-kór esetében alkalmazható: elvégre számtalan egyéb betegség van, amelyek hátterében a kromoszómák szokásostól eltérő száma áll. Csiang eredményei még egy nagyon lényeges dologra rávilágítanak: az XIST az X kromoszóma inaktiválására fejlődött ki, de a többi kromoszómán is képes kifejteni hatását. Ehhez Lawrence feltételezése szerint léteznie kell valamiféle közös jellegzetességnek az összes kromoszómán, valószínűleg valamilyen repetitív szekvenciának, amelyet az XIST felismer, és működésbe lép. Az XIST révén a jövőben jóval többet tudhatunk meg saját genomunk szerveződéséről. A génről átíródó RNS egyike azon molekuláknak, amelyek nem kódolnak fehérjéket. Nagy mérete, és nemkódoló jellege miatt az XIST-ről átíródó molekulát lncRNS-nek (long non coding RNS) nevezik. Az RNS-ek ezen csoportja több tízezer tagot számlál, és bár egy részükről tudjuk, hogy az XIST-hez hasonlóan a gének kifejeződését segít szabályozni, a nagy többség funkciójáról fogalmunk sincs. Ez most megváltozhat, hiszen az XIST aktív használata révén remélhetőleg új ismereteket szerezhetünk az lncRNS-ek rejtélyes csoportjáról is.
Új hozzászólás írásához előbb jelentkezz be!

Eddigi hozzászólások

8. Smooth44
2013.07.22. 08:47
Végre valami jó hír is
 
Válasz írásához előbb jelentkezz be!
7. petXYZW
2013.07.22. 10:53
Nehéz lenne Down-szindrómát írni a címben is?
 
Válasz írásához előbb jelentkezz be!
6. petXYZW petXY...
2013.07.22. 11:17
Úgy látom nem megy.
 
Válasz írásához előbb jelentkezz be!
5. mocsok92
2013.07.23. 01:13
@petXYZW akkor meg az lenne a bajod, hogy szóismétlés...
 
Válasz írásához előbb jelentkezz be!
4. westlake
2013.07.23. 08:09
"...azt gént használták fel,..." Tovább nem olvastam. Ti nem haszáltok valami ellenőrző szoftvert? A legtöbb esetben az is bőven elég lenne, ha valakivel átolvastatnátok.
 
Válasz írásához előbb jelentkezz be!
3. leviske westl...
2013.07.26. 16:32
Fura. Én ilyeneket észre se vettem, mert érdekes volt a cikk...
 
Válasz írásához előbb jelentkezz be!
2. Asagrim levis...
2013.07.26. 17:22
dettó
 
Válasz írásához előbb jelentkezz be!
1. JohnAmanar
2014.05.11. 22:32
Hihetetlen, hogy mostanában minden cikknél a nyelvtanba kell belekötni. Ahogy az ember fárad, hibázik. Különösen, ha sietni kell, vagy sok a gépelnivaló.

Jó kis iromány. Köszi!
 
Válasz írásához előbb jelentkezz be!